Estrogeni

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 18986 (2022) Citare questo articolo

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L’incidenza del cancro al seno (BCa) aumenta a seguito di un’esposizione ormonale aberrante, che è stata collegata a effetti diretti sul recettore degli estrogeni (ER) + epitelio mammario. Mentre è stato dimostrato che l’esposizione agli estrogeni durante l’involuzione mammaria guida la crescita del tumore attraverso i neutrofili, non è stata valutata la potenzialità del microambiente immunitario ER+ di mediare parte (oltre alle cellule epiteliali mammarie) del rischio di BCa controllato ormonalmente durante il normale sviluppo. Abbiamo raccolto tessuto mammario, linfonodi e sangue da topi naïve al tumore trattati con ovariectomia, estrogeni (17β estradiolo) o fulvestrant. La citometria a flusso è stata utilizzata per esaminare l'impatto sulla frequenza delle cellule immunitarie innate e adattative. L'ovariectomia e il fulvestrant hanno ridotto la percentuale di macrofagi, in particolare di macrofagi M2 e neutrofili polarizzati pro-tumore. Al contrario, queste terapie aumentavano le cellule dendritiche, così come gli eosinofili. Gli estrogeni hanno aumentato la proporzione di macrofagi M2 e, in misura minore, di cellule T regolatorie CD4-CD8-doppie negative e FoxP3+, ma hanno diminuito le cellule T CD8+ e le cellule B. Escludendo gli eosinofili, questi cambiamenti erano limitati al tessuto mammario. Ciò suggerisce che l’inibizione dell’azione degli estrogeni riduce le cellule mieloidi immunosoppressive, aumenta la presentazione dell’antigene e gli effetti citotossici diretti o indiretti mediati dagli eosinofili. Al contrario, l’esposizione agli estrogeni, che determina il rischio di BCa, aumenta le cellule mieloidi soppressive e riduce le cellule T citotossiche antitumorali. L’impatto dell’esposizione ormonale sul rischio di BCa può in parte essere collegato alla sua attività immunomodulante.

Le terapie che bloccano o riducono gli estrogeni sono attualmente le uniche misure preventive approvate per il cancro al seno (BCa). La manipolazione ormonale è stata anche la pietra angolare del trattamento del BCa in seguito alla scoperta, nel diciannovesimo secolo, che un'ovariectomia poteva ridurre le dimensioni del BCa. Ciò ha dato origine a terapie endocrine come il tamoxifene e il raloxifene (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (ER)) che bloccano il legame degli estrogeni dell’ER e gli inibitori dell’aromatasi che bloccano la produzione di estrogeni. È stato dimostrato che entrambi gli approcci terapeutici riducono l'incidenza di BCa1. Tuttavia, il tamoxifene è l’unico agente preventivo che si è dimostrato efficace sia nelle donne in premenopausa che in postmenopausa, riducendo il rischio di BCa ER+ positivo del 33%2. Inoltre, esperimenti di prevenzione preclinica nei topi hanno dimostrato che la crescita di BCa è inibita sia dall’ovariectomia che dal fulvestrant3,4,5, mentre gli estrogeni possono stimolare la tumorigenesi6.

L'espressione di ER sia nel nucleo che nel citoplasma delle cellule epiteliali del seno normale e delle cellule tumorali consente alle vie di segnalazione indotte dagli estrogeni di stimolare la morfogenesi e la crescita duttale nel seno normale e la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali nel cancro. Abbiamo dimostrato che l'espressione dell'ER alfa all'interno delle cellule epiteliali mammarie è correlata alla risposta e alla proliferazione degli estrogeni7 e altri hanno dimostrato che lo sviluppo del seno è bloccato in assenza di ER alfa8. Pertanto, si ritiene da tempo che l’impatto preventivo del blocco dell’azione degli estrogeni sia un effetto diretto attraverso le cellule epiteliali mammarie ER+. Tuttavia, è ormai chiaro che gli ER sono espressi su numerose cellule immunitarie tra cui macrofagi, cellule dendritiche, cellule B e cellule T9. Nel tessuto mammario sano, le popolazioni immunitarie vengono modulate durante il ciclo ovarico, nonché durante la gravidanza e l'allattamento10. Sebbene gli effetti degli estrogeni sulla secrezione di citochine siano specifici del tipo cellulare, è stato dimostrato che le condizioni all'interno dell'organo e la concentrazione di estrogeni, ormoni ovarici ed estrogeni aumentano l'abbondanza di citochine nella ghiandola mammaria11,12. All'interno del cancro, gli estrogeni possono creare un microambiente tumorale immunosoppressore che di fatto stimola la crescita del tumore12. Nello specifico, studi sui topi hanno dimostrato che gli estrogeni promuovono l'afflusso di macrofagi polarizzati M2 nei tumori al seno13. I macrofagi M2 (antinfiammatori o in alternativa attivati) hanno funzioni pro-tumorali: possono indurre fibrosi, la produzione di matrice, innescare l’angiogenesi e sopprimere l’attività delle cellule T. Gli estrogeni aumentano inoltre la percentuale e il numero di cellule soppressorie immunosoppressive di derivazione mieloide nel cancro ovarico, diminuendo al tempo stesso il numero di cellule T helper e citotossiche associate al tumore14. Gli estrogeni sembrano inoltre influenzare l’equilibrio immunitario del tumore verso le citochine che promuovono il tumore (IL-6, IL-4, TNF e IL-17A), la polarizzazione dei macrofagi M2 (pro-tumore) e le ridotte capacità funzionali degli antitumorali NK e CD8+ T. celle12. Ciò è accompagnato dalla proliferazione di cellule T regolatorie immuno-inibitorie e da una maggiore espressione del ligando del checkpoint immunitario PD-L1.