Gli estrogeni rafforzano l’integrità dei vasi sanguigni nelle ossa durante la gravidanza e la menopausa

Nature Cardiovascolare Research volume 1, pagine 918–932 (2022)Citare questo articolo

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Il sistema scheletrico dei mammiferi mostra differenze sessuali nella struttura, nelle funzioni, nell'invecchiamento e nell'incidenza delle malattie. Il ruolo dei vasi sanguigni nelle funzioni ossee fisiologiche, rigenerative e patologiche indica il requisito per comprendere la loro specificità sessuale. In questo studio, abbiamo scoperto che gli estrogeni regolano la fisiologia dei vasi sanguigni durante la gravidanza e la menopausa attraverso il recettore degli estrogeni alfa (ERα) e il recettore degli estrogeni 1 accoppiato alla proteina G (GPER1) ma non la segnalazione ERβ-dipendente nei topi. Gli estrogeni regolano l’uso dei lipidi delle cellule endoteliali ossee (BEC) e promuovono la lipolisi degli adipociti e l’assorbimento degli acidi grassi (FA) dal microambiente. Condizioni di bassi livelli di estrogeni alterano il metabolismo endoteliale degli acidi grassi ad accumulare perossidi lipidici (LPO), portando all’invecchiamento vascolare. Alti livelli di ioni ferrosi nei BEC femminili intensificano l’accumulo di LPO e accelerano il processo di invecchiamento. In particolare, l’inibizione della generazione di LPO utilizzando la liproxstatina-1 nei topi anziani ha migliorato significativamente la salute delle ossa. Pertanto, i nostri risultati dimostrano gli effetti degli estrogeni sui BEC e suggeriscono che il targeting dell’LPO potrebbe essere una strategia efficace per gestire la salute del sangue e delle ossa nelle donne.

I cambiamenti nel sistema scheletrico durante la pubertà, la gravidanza e la menopausa sono controllati da ormoni sessuali che regolano direttamente o indirettamente il rimodellamento osseo fisiologico e patologico1,2. Il ruolo degli ormoni sessuali sulle cellule mesenchimali e sulle cellule ematopoietiche è stato ben riconosciuto3,4. Nonostante svolgano un ruolo centrale nella fisiologia scheletrica regolando lo sviluppo, la riparazione, l’invecchiamento e le malattie5,6,7, la misura in cui le funzioni dei vasi sanguigni differiscono tra i sessi rimane poco compresa. In questo studio, abbiamo studiato i cambiamenti dei vasi sanguigni durante la gravidanza e la menopausa, nonché il ruolo degli ormoni steroidei nel mediare la crescita e l’invecchiamento dei BEC.

Per comprendere i cambiamenti cellulari nel microambiente osseo materno (BM) durante la gravidanza, abbiamo analizzato la tibia di topi gravidi in diversi giorni post-coito (DPC) utilizzando metodi di imaging migliorati8. Abbiamo usato endomucina (Emcn) e CD31 per etichettare i vasi sanguigni, osterix per marcare le cellule della linea precoce degli osteoblasti (OBL) e perilipina per identificare gli adipociti nel midollo osseo. I capillari di tipo H ad espressione CD31high/Emcnhigh sono vasi sanguigni angiogenici che supportano l'osteogenesi nell'osso9,10. Abbiamo osservato un notevole aumento dei vasi di tipo H e delle cellule OBL e un declino degli adipociti nelle ossa di madri incinte da 10,5 dpc rispetto alle vergini, ai maschi e ad altri stadi di gravidanza (Fig. 1a e Dati estesi Fig. 1a, b). L'aumento della percentuale di cellule endoteliali (EC) CD31+CD45−Ter119− totali, EC CD31high / Emcnhigh (tipo H) all'interno delle EC totali e EC proliferanti (Ki-67+) ha confermato la promozione dell'angiogenesi su 10,5 dpc (Fig. 1b, Dati estesi Fig. 1c e Fig. 1 supplementare).

a, Immagini confocali rappresentative dei cambiamenti dei vasi di tipo H (Emcnhigh/CD31high) nelle ossa materne in diversi momenti della gravidanza e post-parto del topo. I tempi della gravidanza sono rappresentati in giorni post-coito (dpc) e giorni post-parto come giorni post-partum (dpp). Barre di scala, 40 μm. b, Quantificazione dei vasi di tipo H descritti in a, come area di EC di tipo H normalizzata all'area della metafisi (mp) (n = 5); le EC totali (CD31+CD45−Ter119−) e le EC di tipo H (CD31high/Emcnhigh) sono caratterizzate dalla citometria a flusso (n = 5). I dati sono media ± sd per la quantificazione dell'immagine e media ± sem per i dati di citometria a flusso; ANOVA unidirezionale con il test di Tukey. c, Immagini confocali rappresentative di topi modello veicolo e VCD (n = 5) (di 20 settimane) raffiguranti vasi di tipo H ridotti nel modello VCD. Barre di scala, 40 μm. I grafici indicano l'area delle EC di tipo H normalizzata rispetto all'area di mp e le EC totali quantificate mediante citometria a flusso. I dati sono media ± sd per la quantificazione dell'immagine e media ± sem per i dati di citometria a flusso; t-test a due code spaiati. d, Immagini confocali rappresentative che mostrano cambiamenti nei vasi di tipo H in topi maschi e femmine (P28) dopo trattamenti ormonali con quantificazione per EC di tipo H e quantificazione dell'area (n = 5); citometria a flusso (veicolo n = 5 F, n = 7 M; E2 n = 8F, n = 7 M; P4 n = 5 F, n = 5 M; DHT n = 5 F, n = 5 M). I dati sono media ± sd per la quantificazione dell'immagine e media ± sem per i dati di citometria a flusso; ANOVA a due vie con il test di Tukey. Barre di scala, 40 μm. F, femmina; M, maschio.