Perché il farmaco per il diabete Mounjaro funziona così bene per la perdita di peso

L'ultimo farmaco per il diabete, il semaglutide, meglio conosciuto con i marchi Ozempic, Wegovy e Rybelsus, sta attirando l'attenzione per la sua capacità di controllare lo zucchero nel sangue e di causare perdita di peso. Ma medici e pazienti si aspettano che il più potente di questi farmaci debba ancora arrivare, dal momento che la Food and Drug Administration statunitense sta valutando la possibilità di approvare il farmaco tirzepatide di Eli Lilly (nome commerciale: Mounjaro) per la perdita di peso entro la fine dell'anno.

Negli studi presentati da Lilly alla FDA, la società ha dimostrato che Mounjaro, che è già approvato per il trattamento del diabete di tipo 2, può ridurre la massa corporea tra gli utenti alla dose più alta fino al 15%. Mentre semaglutide prende di mira una molecola, il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), coinvolta nella secrezione di insulina, tirzepatide è il primo a prenderne di mira due: GLP-1 e polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP).

In un nuovo studio pubblicato su Nature Metabolism, un gruppo internazionale di ricercatori, in collaborazione con scienziati di Eli Lilly e Novo Nordisk (il produttore di Ozempic e Wegovy), ha cercato di capire come la tirzepatide produce i suoi robusti effetti sulla glicemia e sul peso. Lavorando sia con topi che con colture di cellule umane del pancreas che producono insulina, il team ha condotto una serie di esperimenti per comprendere meglio i fattori che stanno dietro la duplice azione del farmaco.

"La narrazione storica nel campo è che il GIP sta facendo tutto ciò che sta facendo il GLP-1, solo non altrettanto bene", afferma Jonathan Campbell, professore associato di medicina alla Duke University e autore senior dello studio. I ricercatori sanno che il GLP-1 agisce sulle cellule del pancreas e stimola la produzione di insulina, che scompone il glucosio nel corpo. Funziona anche sul sistema digestivo, sopprimendo i segnali di fame inviati al cervello e frenando l’appetito. GIP ha effetti simili, ma generalmente non sono così potenti.

Gli scienziati si aspettavano quindi di scoprire che la tirzepatide funzionasse principalmente attivando i recettori del GLP-1 nel corpo e si sono chiesti se il GIP avrebbe avuto un impatto aggiuntivo. Poiché le molecole sono molto simili, prendere di mira entrambe non porterebbe necessariamente a un effetto additivo. Invece, le due entità potrebbero competere per legarsi agli stessi recettori cellulari, "cercando entrambe di passare attraverso la stessa porta nello stesso momento", dice Campbell.

Ma con loro sorpresa, il team ha scoperto che la tirzepatide in realtà innesca una potente risposta GIP. "Il GIP era indispensabile", afferma Campbell. Infatti, in esperimenti su cellule pancreatiche produttrici di insulina donate da otto volontari, i ricercatori hanno scoperto che se il GIP veniva bloccato in queste cellule, impedendo al farmaco di legarsi ai recettori GIP, il farmaco non aveva alcun effetto sulla stimolazione della produzione di insulina. Quando i recettori GIP non erano bloccati, le cellule producevano insulina.

"Questo è stato sorprendente per noi, e l'opposto di quello che pensavamo", dice.

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Il motivo potrebbe avere a che fare con le differenze tra topi e uomini. Gli scienziati fanno molto affidamento su modelli murini per capire come funzionano cose come GIP e GLP-1 negli organismi viventi, ma si scopre che i recettori GIP sono diversi nelle cellule umane. Mentre le sequenze genetiche per i recettori GLP-1 nei topi e nell’uomo sono identiche, le sequenze per i recettori GIP nelle due specie non lo sono. Questo è un problema, dal momento che il modo più efficace per capire come funziona il GIP è studiare le versioni umane dei recettori nei topi. "Tutti i dati che esaminano la tirzepatide da un punto di vista meccanicistico sono stati ottenuti principalmente su modelli murini", afferma Campbell. "Quindi abbiamo pensato che fosse importante per i ricercatori sapere che ci sono variabili confondenti."

Gli studi rappresentano un primo passo interessante per rispondere alle domande sul fatto se l’ultima classe di farmaci per il diabete e la perdita di peso basati su GLP-1 potrebbero essere più efficaci se combinati con farmaci basati su GIP. Sarebbero necessari ulteriori studi per esplorare se prendere di mira non solo uno, ma diversi processi coinvolti nella produzione di insulina e nel peso potrebbe essere più efficace. Se così fosse, allora "i medici avrebbero strumenti diversi che darebbero loro più opzioni per curare le persone", afferma Campbell.