ImPrint di Agenda prevede la risposta immunoterapica nei sottogruppi di cancro al seno

CHICAGO – Un classificatore immunitario composto da 53 geni può aiutare i medici a guidare la terapia per i pazienti con cancro al seno triplo negativo e HER2-negativo con recettori ormonali (HR) positivi, bilanciando i benefici dell’immunoterapia con i rischi.

Sabato, in una presentazione al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology, Denise Wolf, ricercatrice presso l'Università della California, a San Francisco, ha riferito sull'analisi dei marcatori immunitari in cinque bracci di terapia immuno-oncologica nello studio I-SPY2. Nello studio, un classificatore sviluppato da Wolf e colleghi, soprannominato ImPrint, ha previsto la risposta e ha mostrato il potenziale per aiutare i medici a bilanciare i benefici e i rischi di gravi eventi avversi legati al sistema immunitario e a decidere se dare priorità all’immunoterapia rispetto ad altri trattamenti per i pazienti.

L’immunoterapia neoadiuvante con chemioterapia è il trattamento standard per il cancro al seno triplo negativo in stadio iniziale, ma non tutti i pazienti rispondono ai farmaci immuno-oncologici e questi agenti comportano rischi di tossicità, alcuni dei quali causano danni permanenti. Tali tossicità immuno-correlate comprendono tossicità tiroidea, insufficienza surrenalica, polmonite, colite, epatite e infiammazione della ghiandola pituitaria. Nel frattempo, per il cancro al seno HR-positivo, attualmente non esiste alcuna immunoterapia approvata.

In studi precedenti, biomarcatori come l’espressione di PD-L1, i linfociti infiltranti il ​​tumore, il carico mutazionale del tumore e varie firme di espressione genica sono stati associati a una risposta patologica completa ai trattamenti standard. Tuttavia, nessuno studio ha differenziato tra i biomarcatori che predicono la risposta alla sola chemioterapia rispetto a quelli associati alla risposta alla chemioterapia più immunoterapia. In questa nuova analisi I-SPY2, i ricercatori hanno identificato biomarcatori di risposta quando l’immunoterapia viene aggiunta alla chemioterapia che, se confermati con studi correlati, potrebbero soddisfare tale esigenza.

Nel 2022, Wolf e colleghi hanno pubblicato uno studio su Cancer Cell che descrive lo sviluppo di ulteriori sottotipi di cancro al seno utilizzando caratteristiche biologiche oltre lo stato HR e HER2 che potrebbero prevedere meglio la risposta ai farmaci. Hanno scoperto che le combinazioni di biomarcatori che hanno funzionato meglio includevano fenotipi immunitari, di riparazione del DNA e luminali HER2. Questo lavoro ha costituito la base degli attuali sforzi dei ricercatori per valutare ImPrint all'interno di I-SPY2.

In I-SPY2, uno studio su piattaforma adattiva lanciato nel 2010, i ricercatori mirano a valutare e selezionare rapidamente potenziali terapie aggiunte alla chemioterapia per studi di Fase III in ambito neoadiuvante per pazienti con carcinoma mammario in stadio II o III ad alto rischio. L'endpoint primario di interesse è la risposta patologica completa, definita come assenza di cancro invasivo residuo nella mammella o nei linfonodi.

I pazienti arruolati in I-SPY2 sono stratificati in base allo stato HR e HER2 e testati sul test MammaPrint di espressione di 70 geni di Agendia per determinare se sono ad alto o altissimo rischio di recidiva. Le combinazioni terapeutiche che hanno una probabilità predittiva di successo superiore all'85% in un successivo studio di Fase III nel sottogruppo di pazienti più responsivi "promuovono" lo studio. Complessivamente, I-SPY2 ha testato 22 terapie in più di 2.500 pazienti.

Nei cinque bracci di I-SPY2 inclusi nella presente analisi, i ricercatori hanno testato terapie anti-PD-1 e anti-PD-L1 combinate con la chemioterapia, nonché un agente anti-PD-L1 con un inibitore di PARP; un agente anti-PD-1 con un inibitore TLR9; e un agente anti-PD-1 con un inibitore LAG3 in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo, HR-positivo e HER2-negativo. Il gruppo di Wolf ha valutato 32 biomarcatori di espressione genica qualificanti continui, tra cui sette geni bersaglio del checkpoint immunitario, 14 firme di sottopopolazioni di cellule immunitarie, tre firme prognostiche di cellule T/cellule B, cinque firme di segnalazione immunitaria tumorale, TGF-β, un recettore per estrogeni/progesterone firma e una firma di proliferazione.

I biomarcatori sono stati derivati ​​da biopsie pretrattamento raccolte dai 342 pazienti che hanno partecipato a questi bracci di trattamento e i ricercatori hanno cercato associazioni con la risposta patologica completa. Secondo Wolf, l’analisi ha mostrato chiare differenze tra i bracci di studio e i sottotipi, con più segnali predittivi nel gruppo HR-positivo rispetto al gruppo triplo negativo.