Una generazione emergente di terapie endocrine nel cancro al seno: una prospettiva clinica

npj Breast Cancer volume 9, numero articolo: 20 (2023) Citare questo articolo

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La terapia antiestrogenica è una componente chiave del trattamento del cancro al seno positivo ai recettori ormonali (HR) sia in stadio iniziale che avanzato. Questa recensione discute la recente comparsa di diverse terapie antiestrogeniche, alcune delle quali sono state progettate per superare i comuni meccanismi di resistenza endocrina. La nuova generazione di farmaci comprende modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM), degradatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERD) somministrati per via orale, nonché agenti più esclusivi come gli antagonisti completi dei recettori degli estrogeni (CERAN), la proteolisi mirata ai chimerici (PROTAC) e i modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERM). antagonisti covalenti del recettore (SERCA). Questi farmaci sono in varie fasi di sviluppo e vengono valutati sia in contesti precoci che metastatici. Discutiamo l'efficacia, il profilo di tossicità e gli studi clinici completati e in corso per ciascun farmaco ed evidenziamo le differenze chiave nella loro attività e nella popolazione di studio che hanno in definitiva influenzato il loro progresso.

La terapia antiestrogenica mirata alla via di segnalazione mediata dagli estrogeni è una componente essenziale del trattamento del cancro al seno sia in stadio iniziale che avanzato che esprime il recettore degli estrogeni (ER) e/o il recettore del progesterone (PR)1,2. L'ER è un recettore nucleare dell'ormone steroideo costituito da un dominio di legame del DNA (DBD), un dominio di legame del ligando (LBD) e domini di funzione di attivazione trascrizionale 1 (AF1) e 2 (AF2). L'ER attivato può interagire con gli elementi sensibili agli estrogeni (ERE) all'interno del DNA attraverso il suo DBD o interazioni con altri fattori di trascrizione3. L'espressione di ER si verifica nel normale epitelio duttale e nel cancro al seno invasivo e l'immunoistochimica può essere utilizzata per misurare in modo semiquantitativo il grado di espressione di ER e PR nel tessuto tumorale4. Circa il 70% di tutti i tumori al seno presentano espressione di ER e/o PR e, pertanto, sono potenzialmente sensibili agli agenti che prendono di mira la via di segnalazione degli estrogeni, comunemente definita anche "terapia endocrina" (ET)5.

Negli ultimi 30 anni, l'ET per il trattamento del cancro al seno metastatico (MBC) ER-positivo ha generalmente incluso modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM, ad esempio, tamoxifene orale), inibitori dell'aromatasi (AI, ad esempio, anastrozolo orale, letrozolo, exemestane) e degradatori/downregolatori selettivi dei recettori degli estrogeni (SERD, ad esempio, fulvestrant intramuscolare). Anche il tamoxifene, gli AI o la soppressione della funzione ovarica più AI sono efficaci nel ridurre il rischio di recidiva quando utilizzati come terapia adiuvante dopo il trattamento chirurgico primario della malattia localizzata. Da notare che gli IA hanno dimostrato un’efficacia superiore rispetto al tamoxifene, probabilmente a causa dell’attività agonista del tamoxifene, che ne limita l’efficacia6,7. È stato dimostrato che la combinazione di inibitori di CDK 4/6 con ET migliora il tasso di risposta obiettiva (ORR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) nei MBC ER-positivi, se aggiunti a un inibitore dell'aromatasi (AI) per ET di prima linea o fulvestrant come ET di seconda linea dopo progressione o recidiva su un AI8,9,10,11,12,13. È stato inoltre dimostrato che l'inibitore CDK 4/6 abemaciclib riduce il rischio di recidiva quando aggiunto alla terapia adiuvante con AI nei pazienti con malattia localizzata ad alto rischio di recidiva14. L'ET combinato con agenti mirati alla via PI3K-AKT-mTOR, in particolare l'inibitore di mTOR everolimus e l'inibitore di PI3K alpelisib, nel contesto metastatico ha dimostrato miglioramenti nella PFS rispetto all'ET da solo15,16.

Sebbene la maggior parte dei tumori al seno ER-positivi tragga beneficio dall'ET, alcuni mostrano una resistenza intrinseca primaria, definita come progressione della malattia entro 6 mesi dall'inizio dell'ET per MBC o recidiva entro 2 anni dall'inizio dell'ET adiuvante per il cancro al seno in fase iniziale (EBC). La resistenza endocrina secondaria, definita come progressione ≥ 6 mesi dopo l'inizio dell'ET per MBC, alla fine si sviluppa nella maggior parte dei pazienti. Anche la recidiva durante il trattamento con ET adiuvante ma dopo i primi 2 anni o entro 1 anno dal completamento dell'ET adiuvante è comunemente caratterizzata come resistenza secondaria acquisita5,17. La resistenza secondaria alla terapia con AI è spesso associata a mutazioni nel dominio di legame del ligando del recettore degli estrogeni 1 (ESR1) che conferisce l'attivazione indipendente dal ligando di ERα18. Le mutazioni di ESR1 si verificano fino al 50% dei pazienti che ricevono terapia con AI per MBC e in alcuni che ricevono ET adiuvante e possono essere rilevate nel sangue utilizzando test che identificano il DNA tumorale circolante (ctDNA)19. Le mutazioni di ESR1 si verificano spesso in concomitanza con altre alterazioni genomiche, che collettivamente sono associate a una prognosi peggiore20. Come descritto nello studio PADA-1, tra i pazienti con mutazioni ESR1 al basale e in terapia con inibitori dell'AI e CDK 4/6 per MBC, fino al 27% può sviluppare un aumento della mutazione ESR1 basata sul ctDNA in un tempo mediano di 15,6 mesi21. Altri meccanismi di resistenza che possono essere implicati nella resistenza primaria o secondaria all'ET includono la perdita, l'amplificazione e la traslocazione di ESR1 e l'attivazione di alterazioni nei percorsi PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK e CDK4/6-RB-E2F, alcuni dei quali che può anche contribuire alla resistenza agli inibitori CDK4/618.