Uno steroide maschile controlla il comportamento sessuale femminile nella zanzara della malaria

Natura volume 608, pagine 93–97 (2022) Citare questo articolo

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Si ritiene che gli insetti, a differenza dei vertebrati, siano privi di ormoni steroidei sessuali di tipo maschile1. Nella zanzara della malaria Anopheles gambiae, l'ecdisteroide 20-idrossiecdisone (20E) sembra essersi evoluto sia per controllare lo sviluppo delle uova quando sintetizzato dalle femmine2 sia per indurre refrattarietà all'accoppiamento quando trasferito sessualmente dai maschi3. Poiché lo sviluppo delle uova e l’accoppiamento sono tratti riproduttivi essenziali, comprendere come le femmine dell’anofele integrano questi segnali ormonali può stimolare la progettazione di nuovi programmi di controllo della malaria. Qui riveliamo che queste funzioni riproduttive sono regolate da distinti steroidi sessuali attraverso una sofisticata rete di enzimi attivanti/inattivanti gli ecdisteroidi. Identifichiamo un ecdisteroide ossidato specifico per il maschio, 3-deidro-20E (3D20E), che salvaguarda la paternità disattivando la ricettività sessuale femminile in seguito al suo trasferimento sessuale e all'attivazione mediante defosforilazione. In particolare, il trasferimento 3D20E induce anche l'espressione di un gene riproduttivo che preserva lo sviluppo delle uova durante l'infezione da Plasmodium, garantendo l'idoneità delle femmine infette. Il 20E di derivazione femminile non innesca la refrattarietà sessuale ma autorizza invece la deposizione delle uova negli individui accoppiati una volta che una chinasi che inibisce il 20E viene repressa. L’identificazione di questo ormone steroideo specifico per gli insetti maschili e dei suoi ruoli nella regolazione della ricettività sessuale femminile, della fertilità e delle interazioni con i parassiti Plasmodium suggerisce la possibilità di ridurre il successo riproduttivo delle zanzare che trasmettono la malaria.

I casi e i decessi per malaria sono ancora una volta in aumento4 a causa di diversi fattori, tra cui la diffusa resistenza agli insetticidi delle zanzare Anopheles, che sono gli unici vettori dei parassiti umani della malaria. La biologia dell'accoppiamento di queste zanzare è un obiettivo particolarmente interessante per nuovi interventi di controllo della malaria perché le femmine si accoppiano solo una volta5; rendere sterile questo singolo evento di accoppiamento avrebbe un enorme potenziale per ridurre le popolazioni di zanzare di campo.

Le femmine perdono la loro ricettività sessuale dopo aver ricevuto titoli elevati di ormoni steroidei dai maschi. Gli studi hanno suggerito che il fattore scatenante della refrattarietà all'ulteriore accoppiamento è il 20-idrossiecdisone (20E)3, un ormone steroideo meglio noto come regolatore dei cicli di muta durante gli stadi larvali6. La capacità dei maschi di sintetizzare e trasferire 20E si è evoluta specificamente in un sottoinsieme di specie Anopheles del sottogenere Cellia7, che popola l'Africa e comprende i vettori della malaria più pericolosi, tra cui Anopheles gambiae5. Ciò è particolarmente degno di nota perché, in queste specie, il 20E viene prodotto anche dalle femmine dopo ogni pasto di sangue, per cui il 20E guida i cicli oogenetici (rivisti nel rif. 8). Tuttavia, il modo in cui le femmine integrano i segnali provenienti da due diverse fonti di ecdisteroidi (maschio trasferito e alimentazione di sangue indotta) senza compromettere la propria capacità di accoppiarsi è poco compreso. In effetti, se la refrattarietà sessuale dovesse essere innescata dal 20E prodotto dalle femmine, ciò causerebbe sterilità negli individui che si nutrono di sangue come vergini, che è un comportamento molto comune tra queste zanzare5.

Una possibile spiegazione è che i maschi di A. gambiae trasferiscono un ecdisteroide modificato, specifico per il maschio, che attiva cascate di segnalazione nel tratto riproduttivo femminile, portando alla refrattarietà all'accoppiamento. Tuttavia, mentre i vertebrati hanno più classi di ormoni steroidei in gran parte dimorfici come estrogeni e androgeni (rivisti nel riferimento 9), gli steroidi di parte maschile non sono stati identificati negli insetti, per quanto ne sappiamo.

Abbiamo deciso di determinare la composizione completa degli ormoni steroidei nelle ghiandole accessorie maschili (MAG) dei maschi sessualmente maturi di A. gambiae, alla ricerca di possibili steroidi modificati. Utilizzando la cromatografia liquida ad alte prestazioni accoppiata alla spettrometria di massa tandem (HPLC-MS/MS) anziché i metodi meno specifici utilizzati in precedenza7,10,11, abbiamo rilevato ecdisone (E) e 20E in questo tessuto, confermando i risultati precedenti. Tuttavia, i campioni erano dominati da uno steroide ossidato e fosforilato coerente con la formula chimica 3-deidro-20E-22-fosfato (3D20E22P)12 (Fig. 1). Altre forme includevano 3-deidro-20E (3D20E) e 20E-22-fosfato (20E22P). L'intensità del segnale HPLC-MS/MS di 3D20E22P era due ordini di grandezza superiore a quella della sua forma defosforilata 3D20E e tre ordini di grandezza superiore a quella di E e 20E (Fig. 1). Nessun livello rilevabile di 3D20E22P o 3D20E è stato trovato nelle femmine allattate con sangue, sebbene E e 20E (e bassi livelli di 20E22P) siano stati rilevati nel resto del corpo, come previsto11, e nel tratto riproduttivo inferiore (LRT; Dati estesi Fig. .1a). Abbiamo anche profilato gli ecdisteroidi nei maschi e nelle femmine appena chiusi (di età inferiore a 1 giorno) e abbiamo rilevato 3D20E e 3D20E22P solo nei MAG; E, 20E e 20E22P erano presenti in entrambi i sessi (Dati estesi Fig. 1b). Questi dati dimostrano che i maschi adulti di A. gambiae producono titoli elevati di ormoni modificati nei loro MAG che non vengono sintetizzati dalle femmine.