L'ormone steroideo pregnenolone mostra benefici nei ratti affetti da Parkinson

Il trattamento ha funzionato senza effetti sui miglioramenti motori indotti dalla levodopa

di Patricia Inácio, PhD | 10 maggio 2023

Il pregnenolone, uno steroide naturale prodotto dal cervello, ha mostrato benefici in un modello di ratto affetto da morbo di Parkinson, dove si è scoperto che rallenta lo sviluppo della discinesia indotta dalla levodopa, o movimenti involontari incontrollabili.

È importante sottolineare che il trattamento non ha influenzato i miglioramenti motori indotti dalla levodopa nel modello.

"I nostri dati suggeriscono che il ripristino dei livelli di [pregnenolone] controbilancia efficacemente le alterazioni" osservate nel cervello di modelli animali di Parkinson in seguito al trattamento con levodopa, hanno scritto i ricercatori. Ciò suggerisce che effetti simili possono essere osservati anche nei pazienti con malattia di Parkinson che soffrono di discinesia indotta da levodopa, o LID, dopo una terapia prolungata con levodopa e suoi derivati.

Lo studio, "Pregnenolone per il trattamento della discinesia indotta da L-DOPA nella malattia di Parkinson", è stato pubblicato sulla rivista Experimental Neurology.

La malattia di Parkinson è causata dalla progressiva perdita dei neuroni dopaminergici del cervello, cellule nervose che aiutano a controllare i movimenti del corpo rilasciando la principale molecola di segnalazione cerebrale, la dopamina.

La levodopa, una molecola che può essere convertita in dopamina nel cervello, è un trattamento standard per il morbo di Parkinson. Ma mentre tale trattamento può essere efficace per controllare i sintomi del Parkinson, l’uso a lungo termine della levodopa spesso porta allo sviluppo di discinesia.

Non esistono terapie efficaci e durature attualmente disponibili per controllare la LID. Pertanto, "esiste un urgente bisogno insoddisfatto di farmaci nuovi e più efficaci per trattare i fastidiosi effetti collaterali dei farmaci cronici [a base di levodopa], estendendone al tempo stesso gli effetti benefici", hanno scritto i ricercatori.

I neurosteroidi sono una classe di steroidi prodotti nel cervello che hanno la capacità di modulare l’attività delle cellule nervose, inclusa la segnalazione della dopamina. È noto che questi steroidi naturali sono disregolati nel cervello e nei fluidi corporei dei pazienti affetti da Parkinson e dei modelli animali.

Uno studio precedente su un modello di ratto affetto da Parkinson aveva mostrato che i livelli del neurosteroide pregnenolone, noto come PREG, erano ridotti nello striato del cervello, la sede dei neuroni dopaminergici.

Altre ricerche hanno dimostrato che il blocco della 5-alfa reduttasi (5AR), un enzima chiave coinvolto nella produzione di neurosteroidi, aumenta i livelli di PREG e, in un modello di malattia neurodegenerativa nei ratti, ha dimostrato di ridurre la discinesia.

Facendo un ulteriore passo avanti, un team di ricercatori in Italia ha studiato se il trattamento con PREG potrebbe facilitare lo sviluppo di LID in un modello di ratto affetto da Parkinson. Questo modello viene generato iniettando la sostanza chimica tossica 6-OHDA direttamente nello striato, con conseguente perdita neuronale e deficit motori simili a quelli osservati nei pazienti con malattia di Parkinson.

Al modello di ratto è stato iniettato PREG o dutasteride (DUTA) – un bloccante 5AR – 24 ore prima dell’inizio del trattamento con levodopa e 40 minuti prima della terapia giornaliera con levodopa. I trattamenti sono stati somministrati per tre settimane.

I ricercatori hanno testato tre dosi crescenti di PREG: 6, 18 e 36 mg/kg. I risultati hanno mostrato che tutte le dosi hanno ridotto efficacemente le LID nel tempo, con la dose di 18 mg/kg che è risultata efficace fin dal primo giorno di trattamento. A loro volta, gli effetti del DUTA sulle LID sono diventati significativi dopo circa una settimana di trattamento, come riportato in precedenza.

La dose più bassa di PREG ha mostrato un effetto simile alla DUTA, ma le dosi più elevate di PREG (18 e 36 mg/kg) hanno avuto un effetto maggiore nel ridurre le LID.

È importante sottolineare che il PREG è rimasto pienamente efficace fino a 22 giorni di trattamento, suggerendo che non vi fosse alcuna tolleranza alla terapia.

Inoltre, mentre il modello del ratto mostrava le LID massime tra 40 e 80 minuti dopo il trattamento con levodopa, gli animali trattati con PREG o DUTA hanno mostrato una riduzione significativa delle LID già a 40 minuti.

"Gli effetti antidiscinetici della DUTA e della bassa dose di PREG erano significativi fino al punto temporale di 100 [minuti], mentre quelli prodotti dalle dosi più elevate persistevano più a lungo", hanno scritto i ricercatori.