Mitigazione del rischio delle nitrosammine: il ruolo critico degli eccipienti e la qualificazione dei fornitori

Il ruolo critico degli eccipienti e la qualificazione dei fornitori

contributo di DFE Pharma GmbH & Co. KG | 11/11/2022

introduzione

La valutazione delle nitrosammine nei prodotti farmaceutici è diventata una grande sfida per molti formulatori dell'industria farmaceutica. Nel 2018, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha segnalato il ritiro di diversi farmaci contenenti Valsartan, a causa della contaminazione con un’impurezza nitrosamina. Le nitrosammine sono potenziali agenti genotossici e alcune sono classificate come probabili o possibili cancerogeni per l'uomo (Brambilla e Martelli, 2007). I limiti massimi di assunzione accettabili per sei specie di nitrosammine comunemente presenti nelle preparazioni farmaceutiche variano tra 26,5 e 96 ng/giorno (EMA, 2022a; FDA statunitense, 2021).

Le impurità nitrosammine tipicamente provengono dalla produzione di sostanze farmaceutiche o si formano nella formulazione durante il periodo di conservazione. Le nitrosammine che si formano durante la produzione della sostanza farmaceutica possono generalmente essere eliminate nelle fasi successive oppure possono essere implementate fasi di purificazione aggiuntive. Tuttavia, non è possibile eliminare le nitrosammine che si formano nel prodotto farmaceutico finale. Nel caso di API vulnerabili, come le ammine secondarie, le nitrosammine possono essere formate mediante una reazione con un agente nitrosante, come il nitrito, in condizioni appropriate (ad esempio temperature elevate, condizioni acide, fase liquida). La Figura 1 descrive la formazione di N-nitrosammina per le ammine secondarie al contatto con il nitrito. Il nitrito è il precursore più importante degli agenti nitrosanti definitivi: triossido di azoto (N2O3) e ione nitrosile (NO+). I nitrati rappresentano un focus secondario di attenzione, data la possibile conversione del nitrato in nitrito durante la riduzione (Boetzel et al., 2022; Lin, 1990; Nanda et al., 2021). Considerando che i nitriti sono tipicamente presenti solo a basse concentrazioni, si può prevedere che l’accumulo di nitrosammine per gli API sensibili sia proporzionale alla quantità di nitriti complessivamente presenti nella forma di dosaggio.

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